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研究背景

深静脉血栓形成(DVT)与浅静脉血栓、肺栓塞(PE)构成了静脉血栓栓塞症(VTE)，VTE在消除生命威胁后，有发生长期慢性并发症的风险，尤其是血栓后综合症（PTS）显著影响患者生活质量和工作能力，其中血栓发生后10-15年，PTS的患病率为19%~42%1。DVT的标准治疗包括使用非肠道的和/或口服抗凝剂（DOAC）至少3个月，并可能无限期延长治疗时间。这种治疗的目的是防止血栓形成疾病的进展，降低PE的风险和致命结局1。

黄酮类化合物的抗炎和静脉保护作用被广泛用于缓解CVD患者的症状和体征，临床数据证实，MPFF是所有黄酮类化合物中较为可靠的药物。MPFF对CVD患者具有内皮保护作用，抑制炎症反应。长期服用MPFF至12个月与低不良反应发生率有关，大多数不良反应轻微，不影响健康状况，因此MPFF显示出长期用作DVT联合治疗的潜力1。

研究目的

评价长期应用纯化微粒化黄酮成份(MPFF，又名柑橘黄酮片)治疗下肢深静脉血栓形成(DVT)的疗效1。

研究方法

这是一项-年进行的探索性、单中心、开放标签、对照研究，对疗效结果进行盲法评估，共纳入经超声检查(DUS)确诊例，其中60例符合入选标准，患者被分配到两个治疗组，每组30例，所有患者都完成了12个月的随访1。

患者从入院到分配期间允许接受治疗量的LMWH(依诺肝素1mg/kg，每日两次)，但不超过7天。分组后，他们每天两次服用利伐沙班15mg，持续3周，然后每天服用20mg，持续6个月。在DVT确诊后的前3天内，两组患者均穿上了压力为23~32mmHg的膝关节以上弹性压力袜，并推荐使用12个月。在第3周和第3个月，必须进行体型拟合。

在MPFF组，患者在标准治疗的基础上，每日2次服用MPFFmg，疗程12个月，第一剂MPFF在治疗分组后立即给予，并与利伐沙班平行使用1。

评估标准

随访12个月，根据DUS和Marder评分每两个月评估一次再通程度。最后，通过Villalta评分(≥5评分定义血栓后综合征)对患者进行血栓后综合征评估。Villalta评分、VCSS评分和CIVIQ-20评分，重新评估CEAP临床分级；通过DUS测量，仰卧位测定股总静脉(CFV)、股静脉(FV)，俯卧位测定腓静脉(PV)，计算PV、FV和CFV最窄处的再通度1。

主要终点

在12个月时PTS的诊断结果。由Villalta评分诊断PTS的严重程度，评分0~4分表示无疾病；5~9分表示轻度；10~14分表示中度疾病；评分≥15分或有静脉性溃疡表示病情严重1。

次要终点

第6个月时PTS的患者例数；第6个月和第12个月时，PTS的重度患者例数，随访期间有症状或无症状的DVT复发例数、有症状PE的例数；第6个月和第12个月时CEAP临床分级评估CVD的严重等级；用VCSS评分评估CVD的严重程度；CIVIQ-20评分评估患者生活质量，PV、FV和CFV完全再通率，随访期内PV、FV和CFV再通程度的变化，Marder评分评估血栓范围。

研究结果

·PTS的发生与CVD进展显著相关1

接受MPFF治疗的30名患者中有1名(3%)观察到CVD进展，而未接受MPFF治疗的患者中有7名(23%)；52例无CVD进展的患者中只有11例(21%)诊断为PTS，而8例有CVD进展的患者中有8例(%)被诊断为PTS(P0.)。

·PTS的发生与DVT的复发显著相关1

MPFF组无1例DVT复发(0%)，对照组5例(17%)。在8至11个月停止抗凝治疗后，观察到5例复发中对照组有4例复发。在4名患者中，如果以前停止了抗凝治疗，则重新开始抗凝治疗；复发DVT的出现显著影响PTS的发生风险，复发血栓形成的5名患者中有4名(80%)发生了PTS，而55名无复发患者中只有15名(27%)发生了PTS(P=0.)。

·与标准治疗相比，MPFF联合治疗使DVT患者中PTS的发生率显著降低1

在12个月时，接受MPFF联合治疗的DVT患者PTS患病率为10%，接受标准治疗的DVT患者PTS患病率为53%(组间P=0.)；与第6个月的结果相比，MPFF组在12个月时存在PTS的患病率从20%下降到10%，而对照组从57%下降到53%(组间P=0.)。

·与标准治疗相比，MPFF联合治疗12个月时PTS的严重程度显著降低1

大多数病例被归类为轻度PTS，对照组中有2名患者患有中度PTS，无重度PTS患者。MPFF组的Villalta评分显著低于对照组(P0.)；延长观察期间，MPFF组的Villalta评分显著低于对照组(P0.)。因此，MPFF联合治疗，可使12个月时PTS的风险下降81%

·与标准治疗相比，MPFF联合治疗可显著增加PV完全再通率1

第12个月，MPFF联合治疗对于PV完全再通率显著性增加(P=0.)。

·与标准治疗相比，MPFF联合治疗可显著降低血栓范围1

MPFF联合治疗，由Marder评分评估的血栓范围缩小更为显著，在基线时，MPFF组的血栓范围显著高于对照组(P=0.)，但经过12个月的治疗后，MPFF组的血栓范围显著低于对照组(P＜0.)。

·与MPFF相关的不良反应1

对照组出现2例临床相关的非大出血：血尿和1例轻度鼻出血。在MPFF组中，未发现与MPFF相关的严重不良反应(SAE)；报告1例临床相关的非大出血和1例轻度直肠出血；有3例患者在治疗的第一个月内报告了轻度消化不良，不需要停止治疗，通过改变MPFF的摄入时间和进食时间得到缓解。

讨论

在第6个月的结果显示，长期使用MPFF的PTS显著减少，但PTS的累积发病率在延长的随访期间并没有增加，说明保守治疗对控制CVD患者的症状和体征有很高的疗效；与6个月后的超声结果相比，治疗12个月血栓再通率未发现进一步显著增加。因此，血栓清除的有效阶段可能是在上半年1。MPFF治疗改善了深静脉再通，可能是由于其抗炎作用1。

既往CVD的存在不增加PTS的风险；相反，CVD的进展与PTS密切相关，MPFF联合治疗可减缓这一进展。长期随访发现，MPFF联合治疗与深静脉血栓形成的复发风险降低有关。在对照组，停止抗凝后观察到4例新的血栓事件，MPFF治疗后复发率有明显下降的趋势。提示MPFF可能对复发的DVT有轻微保护作用有关1。

这项研究是为数不多的证实MPFF长期应用不会产生严重后果的研究之一，重要结果是在MPFF联合治疗的前6个月没有新的AEs报告，

有力地证实了持续使用MPFF治疗安全性良好1。

研究结论

这项探索性研究的结果表明，长期服用MPFF可以提高接受利伐沙班治疗的股-腘静脉DVT患者12个月时深静脉再通的速度，并降低PTS的发生率。在这项初步研究的结果中，长期服用MPFF可以加快深静脉再通的速度，并降低利伐沙班治疗后12个月时PTS的发生率。持续的MPFF摄入可能对停止抗凝治疗后的DVT复发有影响1。

参考文献

1.KirillLobastov,etal.AdvTher.Jan;36(1):72-85.

专家简介

李大林教授

主任医师教授硕士研究生导师，现任医院东院血管外科主任，青岛市优秀学科带头人。青岛市医学会血管外科学专科分会主任委员；山东省医学会血管外科学分会副主任委员；山东省医师协会血管外科分会副主任委员；山东省医师协会外周血管介入分会副主任委员；山东省中西医结合学会周围血管疾病专业委员会副主任委员；中国医师协会腔内血管学专业委员会创伤专家委员会委员；海峡两岸医药交流协会血管外科分会静脉学组委员；海峡两岸医药交流协会血管外科分会静脉学组委员；国际血管联盟下肢动脉专家委员会委员；《临床普外科电子杂志》副主编；曾至德国研修血管外科；青岛市政协委员。

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