前言
纯化微粒化黄酮（MPFF）作为静脉活性药物在欧洲已有超过50年应用经验，适应症为治疗静脉淋巴功能不全相关的各种症状（腿部沉重，疼痛，晨起酸胀不适），以及治疗急性痣发作有关的各种症状，也是迄今为止循证学证据最多的静脉活性药物。血管医院吴巍巍教授教授对MPFF在慢性静脉疾病CVD中的应用进行深入解读，精彩内容欢迎大家阅读。
吴巍巍教授
主任医师，教授，清华大学医院院长助理，医品中心主任，血管外科主任；医院血管外科特聘主任。现任中华医学会数字医学分会青年委员；中国医师协会血管外科分会委员，下肢动脉学组副组长；中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会常务委员；中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会颈动脉学组副组长；中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会静脉曲张微创治疗学组副组长；中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会血栓抗凝学组常务委员；北京医师协会血管外科分会副总干事、青年委员会主任委员；北京医学会血管外科分会常务委员等职务。
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纯化微粒化黄酮成份MPFF
纯化微粒化黄酮成份MPFF（MicronizedPurifiedFlavonoidFraction）是一种黄酮类的静脉活性药物，由于包含地奥司明和额外的黄酮成份，包括：橙皮苷，里那苷，异野漆树苷和香叶木素，使得MPFF比单纯地奥司明更强效。并且由于MPFF活性成份的微粒化工艺，使得溶解和吸收率都有所增加。微粒化工艺使得MPFF的代谢物更好的暴露，从而发挥最佳药理学活性。纯化黄酮成份微粒化的积极作用在动物实验和临床试验中均有证实。
MPFF通过调节去甲肾上腺素信号，降低去甲肾上腺素降解来提高静脉张力，并且MPFF也可以通过抑制白细胞-内皮相互作用来保护炎症相关的瓣膜损伤，降低毛细血管通透性，增加毛细血管抵抗力，促进淋巴引流。最佳量效比的使用剂量是mg。
MPFF是慢性静脉疾病（CVD）重要的治疗选择，因为MPFF能缓解CVD任何一期的症状，显著缓解静脉性水肿，对于一些分期较晚的情况，MPFF还能作为硬化剂、手术和/或曲张静脉行剥脱或腔内消融手术后压迫治疗的辅助治疗。MPFF同时还能够作为活动性溃疡患者，尤其是慢性大溃疡患者的辅助治疗。
MPFF简介
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黄酮是植物提取活性物质的主要组成部分，MPFF则属于这个类别。临床上将植物和植物化学成份用于预防和治疗各种疾病已有多年实践经验。除了提供色素，黄酮在植物的生长发育中起到重要作用，如抵抗紫外线辐射，抗真菌细菌感染，昆虫攻击。黄酮也能够螯合金属，抑制酶活性，抑制细胞增殖，诱导凋亡，稳定膜结构以及清除自由基。并且黄酮还具有抗氧化，抗炎，抗过敏，抗菌，骨生成，细胞毒，抗肿瘤，肝细胞保护，抗血栓，以及抗病毒等药理学作用。
MPFF含有90%的地奥司明和10%其他的黄酮成份（包括橙皮苷、里那苷、异野漆树苷和香叶木素）。被广泛用于治疗慢性静脉疾病以及痔病相关的症状。黄酮由一类低分子、次生植物酚类物质组成，具有重要的抗氧化、螯合特性，特征是具有黄素核和两个芳环的含氧杂环骨架。不同碳原子上取代基团的不同构成了不同种类的黄酮类物质，包括：黄酮，黄酮醇和黄烷酮（图1）。到目前为止，已经得到分离鉴定的黄酮类化合物达多种，广泛分布于植物的叶、种子、树干以及花朵，成为了人类饮食不可或缺的一部分。其中最重要的包括花青素、儿茶酸、黄酮、黄烷酮以及黄酮醇。
图1三种黄酮成份的化学结构
MPFF的成份地奥司明、里那苷、异野漆树苷和香叶木素，由橙皮苷合成，它是从一种小而“苦”的未成熟柑桔（图2）中提取而成。地奥司明和它的糖苷配基香叶木素属于黄酮醇和黄酮，而橙皮苷与地奥司明不同之处在于两个碳原子之间没有双键，属于黄烷酮类（表1）。里那苷和异野漆树苷均属于黄酮类化合物。
表1静脉活性药物的主要分类
图2收获“未成熟小果”
MPFF的药学特性
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MPFF辅料
MPFF的辅料来源于有机矿物、动物和植物，安全耐受性良好。主要的辅料成分包括微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠，明胶，硬脂酸镁，滑石粉。使用这些辅料的原因是：
1、微晶纤维素是一种惰性物质，在许多药丸和片剂中被广泛用作粘合剂和稀释剂。微晶纤维素作为一种不溶性纤维，不会被血液吸收，在口服时不会引起毒性，因此，在对照药物研究中常被用作安慰剂。微晶纤维素对任何活性成份的溶解速率没有影响；因此，它不能改善其吸收，也不能取代微粒化的好处。
2、淀粉乙醇酸钠是从马铃薯淀粉中提取的，是一种崩解剂，乳糜泻不是禁忌症。
3、明胶与活性分子结合。来源于牛、羊或家禽；因此，它与穆斯林宗教和痛风饮食相容。
4、硬脂酸镁和滑石粉是用作润滑剂的惰性物质。
MPFF活性成份
与纯的地奥司明不同，MPFF中每种黄酮成份都具有药理学活性。在仓鼠静脉炎症模型中，在颊袋中构建渗漏部位，这些额外的黄酮成份均体现出较地奥司明相当或更强的抗渗漏作用。这些结果证实MPFF较单纯地奥司明作用更强，且任何一种黄酮均起到了作用（图3）。在相关文章中，Paysant等人特别提出，MPFF减少渗漏位点较任一单一组分更强效，很有可能是由于其中所有黄酮组分具有协同作用。
图3口服MPFF或地奥司明
对ISR导致的渗透性的疗效比较
MPFF的药代动力学
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自从上市后未发现与MPFF的药物相互作用报道。
MPFF活性成份的吸收和分布
地奥司明属于BCSIV类化合物，意味着它具有低溶解度和渗透性。地奥司明不直接被人体吸收，研究显示，口服地奥司明后人体血液中并未检测到地奥司明。代谢研究显示，地奥司明口服后在肠道内被肠道菌群分解，产生数种代谢产物，最终被吸收。然而，不被代谢的香叶木素在血液循环中未被发现，因此，它不是起到增加静脉张力作用的活性成份。其他MPFF的代谢物，如香叶木素的葡萄糖苷酸衍生物，和其他代谢分解产物（酚酸衍生物）可以在循环和/或尿液中被检测到。
微粒化增强了MPFF吸收
微粒化是通过使用以接近超音速的速度运行的空气射流，来产生重复的粒子对粒子的碰撞，从而使药物平均粒径小于2μm（图4）。口服14C标记的地奥司明，通过尿液检测发现，微粒化使地奥司明代谢产物的吸收显著增加（微粒化57.9±20.2%vs非微粒化32.7±18.8%）。微粒化增加了地奥司明的溶出度，增强了代谢，进而提高了具有药效活性的成份的暴露。
图4非微粒化与微粒化纯化颗粒比较
微粒化对纯化黄酮药理作用的积极效应已在临床前以及临床药理试验中得到证实。仓鼠动物实验发现，相较于非微粒化黄酮成份，MPFF很大程度上缓解了缺血再灌注导致颊袋微循环的大分子渗透性增加（83.4%vs47.9%）。在前期临床试验中，口服mgMPFFbid，共2月，较每天口服地奥司明mgtid缓解了临床症状，降低了静脉返流参数。因此，微粒化对有效成份的吸收是必要的。
MPFF代谢物的代谢和清除
在人体，微粒化的地奥司明清除相对比较快，在24小时内，14C标记的地奥司明34%经尿液和粪便清除，48h内86%被清除，小时后达到%清除。相似地，其他柑橘黄烷酮糖苷配基，如橙皮素和柚皮素，在血浆中以结合的形式出现，随后通过尿液排出。
MPFF的药理作用
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MPFF对于静脉张力的作用
传统意义上讲，静脉高压被认为是所有慢性静脉疾病的基础，由于瓣膜功能不全导致静脉过度扩张，使静脉壁薄弱或张力降低。因此，早期MPFF的研究集中于它对静脉张力的作用。每天两次口服MPFFmg治疗不同分期的女性静脉功能不全患者，包括健康患者、血栓后综合征相关的静脉功能不全的女性患者，以及孕妇，能减轻静脉扩张、降低静脉容量、改善静脉张力。另外一项研究发现，每天两次口服mgMPFF，对有异常静脉弹性和静脉曲张高危风险的女性健康志愿者，能够改善静脉张力。MPFF通过调节去甲肾上腺素能信号和减少去甲肾上腺素代谢作用于静脉张力。
MPFF的抗氧化特性
MPFF能够抑制酵母多糖刺激的人中性粒细胞、大鼠白细胞和小鼠巨噬细胞体外氧自由基的产生。其他试验表明，MPFF可导致以下结果：（i）大鼠炎症性肉芽肿中前列腺素E2或F2和血栓素B2合成正常化；（ii）大鼠睾提肌肌肉中缓激肽或缺血诱导的微血管通透性降低；（iii）组胺、缓激肽，白三烯B4诱导仓鼠颊囊缺血再灌注或氧化激发的降低；（iv）牛主动脉内皮细胞和人皮肤成纤维细胞对内皮细胞脂质过氧化的保护作用。
白细胞活化和粘附
过去10年间，对于静脉活性药物的研究重心逐渐转向了影响静脉及其瓣膜的慢性炎症进程。这些炎症进程首先开始于静脉中白细胞的不恰当激活。前期动物药理学研究表明，MPFF通过减少大鼠白细胞滚动、粘附和迁移，减少大鼠肠系膜静脉闭塞后的实质性死亡细胞数量，减少白细胞在仓鼠皮褶或大鼠骨骼肌缺血再灌注损伤后的粘附和/或迁移，从而抑制静脉炎症。在临床研究中，MPFF降低了静脉溃疡患者单核细胞或中性粒细胞CD62L，内皮激活标志物细胞间粘附分子1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的表达。
保护CVD疾病中炎症相关的瓣膜破坏
药理学研究显示，MPFF在微循环和大循环中能够减轻或阻断慢性炎症反应。在大鼠静脉闭塞再灌注模型中，静脉高压导致炎症和组织损伤增加，服用MPFF的动物炎症标记物以剂量依赖的方式降低。MPFF显著降低实质细胞凋亡，以及毛细血管后微静脉的白细胞滚动、粘附、迁移。在大鼠动静脉瘘诱导的静脉高压模型中，Takase等人发现，MPFF的治疗以剂量依赖的方式显著降低了静脉反流的比例，显示出MPFF在大循环中的保护作用。
通过抑制或延缓静脉瓣膜和静脉壁的炎性反应，MPFF能延缓静脉返流的进展，抑制静脉瓣膜结构的破坏过程。这些研究结果在一项新的动物模型实验中得到证实。MPFF减轻了急性动静脉瘘中的水肿和瘘的血流量，降低了静脉瓣膜内粒细胞和巨噬细胞浸润，这与之前的研究结果相似。
临床研究中，MPFFmg/d服用2个月，可减轻无明显体征但具有客观肢体症状患者的暂时性间缝反流情况，这些患者根据CEAP分级可分为C0s（图5）。暂时性返流得到缓解，与疼痛缓解和生活质量改善是一致的。这个临床研究连续性入组了C0s的患者，使用VAS评分、CIVIQ-20评估生活质量、每天早晚两次检查隐静脉返流持续时间和隐静脉直径，评估这些患者症状严重程度。共41名C0s期的患者入组，其中15名早晚均没有返流，26名有暂时性夜间返流（其中22例为间缝反流，4例为瓣膜间反流）。暂时性返流患者的隐静脉直径较无返流患者大。经MPFF治疗后，瓣膜间返流的长度减少（虽然无统计学差异），同时暂时性间缝返流在22名患者中均消失。另外，静脉直径恢复正常。这些结果提示了MPFF对人体静脉瓣膜结构的保护作用。
图5伴与不伴返流的静脉瓣膜示意图
毛细血管渗透性和阻力
MPFF可减少大鼠足跖部水肿的体积，改善仓鼠颊囊缺血再灌注后的微血管反应性和功能性毛细血管密度。在人类中，通过体积应变仪显示，MPFF与安慰剂相比显著改善了特发性周期性水肿患者的毛细血管通透性，降低了慢性静脉功能不全患者的异常毛细血管滤过率，显著改善了毛细血管脆性异常患者的毛细血管阻力。
淋巴管
MPFF增加了绵羊肠系膜淋巴集合管的收缩性，增加了牛肠系膜淋巴管自发收缩的频率，改善了绵羊和狗的淋巴引流。在临床药理学中，MPFF降低了淋巴管内压，增加了功能性毛细淋巴管的数量，从而改善了皮肤病变患者的淋巴引流。
MPFF的量效比
与每日mg地奥司明为最佳剂量的陈述不同，Amiel等人报告毫克MPFF，也就是至少mg地奥司明，的剂量效应比是最佳的。另一方面，在服用2片或4片mg的MPFF后，与对侧健康小腿相比，静脉炎后症状有显著改善，包括：静脉容量，40/50/60mmHg时静脉膨出度，以及整体静脉排空时间。无论在健康或异常的小腿中，MPFF的剂量与静脉血流动力学存在线性对数关系。在大多数测量中，与2片相比，4片的结果显著增强，但效果没有翻倍。因此从血流动力学参数上看，2片mgMPFF的剂量效应比是最佳的。单一剂量的mg地奥司明效果恐怕不足。
MPFF的安全性
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在一项对大鼠的研究中，当MPFF经胃管插管给药26周后，未观察到死亡、体重变化或标准功能测试异常。在人类的研究中，MPFF给药仅导致10%的受试者产生轻微副作用，而安慰剂组的受试者有13.9%。不良事件在性质和发病率方面相似。每日服用两片毫克MPFF或安慰剂的患者，因不良事件（主要是胃肠道原因）而中止治疗的比率相当（1.1%vs3.2%）。在这项分析中，70岁以上或具有伴随疾病（如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、神经/精神疾病或酗酒）的患者的不良事件发生率与总人口组相比没有显著差异。此外，MPFF似乎与用于治疗这些伴随的疾病的药物没有相互作用。每日服用2片mg的MPFF后，不良事件的发生率并未增加。在这项长达1年的研究中，每4个月进行一次随访，发现接受MPFF治疗的患者血压或实验室检查数值（包括：收缩压、舒张压、红细胞、白细胞、转氨酶、尿素、血糖、血脂、肌酐）保持在正常值范围内。
MPFF在CVD治疗中的作用
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静脉症状
MPFF在慢性静脉疾病早期症状患者的管理中起着重要作用，因为加压治疗可能是此类患者唯一其他的适当治疗形式。然而，由于某些国家对压迫疗法的依从性较差，静脉活性药物（包括MPFF）可能是唯一可用的替代疗法。
在最近的一项双盲、安慰剂对照试验中，包括名症状患者（腿痛和沉重），随机分配给MPFF治疗组（n=；mg/天，持续4个月）或安慰剂组（n=；相同过程），使用10cm视觉模拟量表评估的症状强度从6.2±1.5cm降低到3.4±2.4cm。
MPFF治疗4个月（安慰剂组为6.0±1.4cm至3.7±2.5cm；P=0.）。此外，MPFF治疗组的CIVIQ生活质量问卷得分从57.3±19.3分增加到69.9±20.6分（安慰剂组为59.5±17.9分到69.1±20.6分；P=0.）。组间差异有利于症状缓解和生活质量改善（图6）。MPFF通过从疾病一开始和疾病的各个阶段缓解症状（C0s）来提高生活质量。
图6纯化微粒化黄酮成份对C3、C4患者症状与生活质量的改善
静脉水肿
水肿是慢性静脉疾病最常见和最典型的症状之一。应该排除其他水肿原因以确定其静脉来源。静脉水肿通常被描述为偶发的、单侧或双侧的，更常见于踝关节。与安慰剂或压力袜相比，一些操作规范的对照试验表明口服静脉活性药物（如MPFF）可减轻水肿。对来自Cochrane综述的名患者进行的分析显示，这些药物在减轻水肿方面有显著益处（表2）。
表2静脉活性药物治疗CVD症状的临床研究结果
在10篇随机对照试验出版物的荟萃分析中，比较了静脉注射药物与安慰剂或另一种静脉活性药物（羟乙基芦丁苷、假叶树提取物和地奥司明）对名在任何CEAP阶段出现静脉水肿的患者踝关节周长减少的影响，MPFF组踝周平均缩小值明显大于其他任何静脉活性药物组（P0.；图7）。
图7MPFF、安慰剂以及其他静脉活性药物
对静脉肿胀的环境作用比较
慢性静脉疾病的晚期（C2至C6患者）
在慢性静脉疾病的晚期，MPFF可与硬化疗法、外科手术和/或压迫疗法联合使用，可用于剥脱术或静脉腔内手术的辅助治疗。MPFF可被认为是活动性静脉溃疡患者的辅助治疗，尤其是慢性大溃疡患者。
结论
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慢性静脉疾病的治疗手段多种多样，使得基于临床证据的治疗分级成为必须，以便更好地告知患者并提升治疗满意度。一个理想的治疗手段需要快速显著缓解症状，阻止疾病进展，作用于疾病的各个方面，防治并发症的发生，长期持续有效，并且安全可耐受，以快速提升患者生活质量为目标。
MPFF是唯一一种具有显著抗炎和静脉保护作用的静脉活性药物，使得这种药物与其他静脉活性药物区别开来，为患者提供快速和实质性的症状缓解。MPFF还通过保护静脉瓣膜和静脉壁，提供了一种独特的预防并发症的方法。这些事实数据在系统综述与国内外指南中均有记录，其中指出MPFF作为一线治疗，在各阶段慢性静脉疾病相关症状、水肿的管理，以及作为静脉溃疡的辅助治疗具有最高级别的推荐。
文章摘译自"MaggioliA.Chronicvenousdisorders:pharmacologicalandclinicalaspectsofmicronizedpurifiedflavonoidfraction.."血管资讯学术资讯专区
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