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血友病个体化预防治疗的宝贵经验，速来打卡！

血友病是一组遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传，可分为血友病A（HA）和血友病B（HB），前者为凝血因子Ⅷ（FVIII）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FIX）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病，反复关节出血导致患儿逐渐出现关节活动障碍而残疾。如果得不到标准规范的治疗，致残及致死率很高，因此对血友病的早期识别和诊断，以及积极、合理的治疗十分重要。“医学界血液频道”邀请华中科技大学同医院儿科血液病专科胡群教授就儿童血友病的预防治疗给予专业解答以及经验分享。

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我国儿童血友病性关节病疾病负担大，预防治疗刻不容缓胡群教授介绍道：“血友病是一个终身性疾病，患儿出生以后因为先天缺乏凝血因子，会逐渐导致反复出血，从而发生关节病变。根据数据统计，我国血友病患儿的骨关节病变致残率高达77.7%。患儿刚刚出生或幼儿时期病变并不明显，但如果在这个期间不给予干预，仍由疾病发展或者是有出血症状再进行治疗，也就是按需治疗。那么骨关节病变就会随着逐渐每一次出血而逐渐加重，随着年龄的增长，残疾基本上是不可避免的。”目前指南建议血友病患儿在发生第一次关节出血后即开始预防治疗[1]，但我国目前执行力并不是很高，细究背后原因胡群教授总结了以下几点：终身用药治疗导致患儿家庭经济负担重；反复注射导致患儿静脉条件差。胡群教授补充道：“因为对于年龄比较小的血友病患儿，每个星期要做2-3次的预防注射，对于患儿的静脉通路是一个巨大的挑战。而反复注射还有可能引起静脉炎等问题。”目前随着血友病预防治疗持续推广以及患儿家属接受程度的不断提高，临床医生推荐重型血友病、出血频率高的患儿开展初级预防治疗，主要包括低剂量的预防治疗以及标准剂量、大剂量的预防治疗[2]。低剂量的预防治疗对于降低危及生命的出血比如颅内出血、内脏出血频率的效果已经非常明确，但是能否减少骨关节残疾几率仍然很难下结论。大剂量预防治疗在欧美国家已经非常成熟，但是缺点在于对于凝血因子的消耗量非常巨大，患儿家庭经济负担极高。目前现存的预防治疗方案都存在一定局限性，孰优孰劣仍不能判断。个体化预防治疗方案亟需落定既往预防治疗方案都存在一定局限性，血友病患儿个体差异大，疾病情况复杂，相同治疗方案下患者出血结局也可能不同。如何进行个体化地治疗和管理？个体化预防治疗方案有哪些依据？是每一个临床医生亟待解决的问题。胡群教授表示：“个体化预防治疗方案依据中包括临床表现，比如根据出血程度来调整用药剂量。另一方面可以通过评估患儿关节病变程度，这就需要影像学方法：磁共振（MRI）是金标准，但费用较高。同时该评估方案耗时较长，从出血到关键病变需要一定时间，通常需要临床医生结合多个临床指标来判断。还要一个非常客观也是最近业界都认同的方法就是根据药物半衰期来指导用药。如果半衰期长，则可以适当降低给药频率。如何实时、准确、个体化地给出用药具体方案？目前药代动力学（PK）指导下的A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）个体化管理工具myPKFiT已经正式投入临床使用，与注射用重组人凝血因子VIII配合使用可以制定有效的治疗方案，个体化地给出给药指导，降低患儿出血风险以及其他致畸病变。”第三代重组凝血因子完胜，安全性佳疗效更优从全血输注到冻干血浆凝血因子浓缩物，再到第三代基因重组凝血因子产品，凝血因子替代疗法的安全性不断提升。凝血八因子是治疗血友病A的主要方法，关于临床治疗选择，血浆源性凝血八因子价格相对较低，但是存在病毒感染的风险。而重组人凝血因子VIII不容易污染，引起病毒感染的风险很低。凝血八因子替代疗法治疗后可能产生八因子抑制物，导致疗效降低甚至无效。八因子抑制物对于临床血友病的管理可以说是一个巨大挑战。胡群教授谈到：“总体来说，重型血友病患者中发病率大概在20%-30%，发生率还是非常高的。八因子抑制物的发生和患者自身基因、免疫系统、治疗方式、遗传背景、暴露日的长短等方面都密切相关。而八因子抑制物的监测儿童和成人是完全不一样的：50个暴露日内，每5个暴露日建议一次检测；而过了50个暴露日后，可以根据治疗效果适当调整监测间隔。并且手术的患者，我也会选择适当增加监测频率以保证疗效降低风险。总之，八因子抑制物产生如果不及时处理，后果非常危险。因此需要临床医生合理、规范地监测。第三代基因重组凝血因子产品完全不含任何血浆成分，副作用较小，产生抑制物的可能性较小，也更适合家庭注射，因此在临床使用上有着显著优势[3]。”预防治疗助力血友病患儿健康人生谈到血友病的管理，胡群教授表示：“我们目前国际上其实已经有着非常成熟的管理制度，国际上已经有非常成熟的管理经验了。此外，每年世界血友病联盟国际大会（WHF）都会不断更新新知识以及新经验。血友病最大的危害是致残，唯有预防治疗才能解决，而预防治疗从机制、治疗上并不难，难点在于即时、长期、规范化的管理。早期的出血导致的骨关节病变是可逆的，只要即时加强预防就不会造成严重后果。而在临床中因为预防治疗不当，有些患者反反复复的出血最后导致残疾，还有一些患者因为害怕出血而拒绝活动，最终导致肌肉萎缩，无法过上正常生活。但这些悲剧，只要即时、规范的预防治疗是可以完全避免的。我们鼓励血友病患者选择，目前能够得到的、最好的预防治疗方案，随着个体化治疗在全国多中心的不断开展和发展，相信更多患者能够从中获益。并且近几年血友病领域的进展非常迅速，第三代基因重组凝血因子产品早已问世，还有非凝血因子制剂、基因治疗等新治疗手段。因此，科研技术人员、社会、国家政府等各界人士都在为了血友病患者更好的生存现状以及更美好的未来在做着不断地努力。这是一个好时代，作为临床医生更希望自己不要辜负这个时代，更加个体化地指导血友病患者的预防治疗，为他们未来的健康人生保驾护航。”专家简介

胡群教授

主任医师，儿科教授，博士生导师

华中科技大学同医院儿童血液科主任

中华医学会儿科分会血液学组副组长，出凝血学组组长

国家儿童医学中心血液肿瘤专科联盟副主任

亚太免疫协会血液专业委员会理事

整合医学会血液分会出凝血组副组长

湖北省抗癌协会儿科专业委员会副主任

湖北省儿科学会常委、罕见病组副组长

主要从事儿科血液/肿瘤性疾病的临床与基础研究工作，发表学术论文余篇

参考资料：[1].王天有，马洁，方拥军，等.儿童血友病诊疗规范(年版)[J].全科医学临床与教育，,18（1）:4-9.[2].华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组.血友病治疗中国指南（年版）[J].中华血液学杂志,,41（4）：-.[3].雷平冲.血友病因子Ⅷ及Ⅸ抑制物发生机制探讨[J].血栓与止血学,,22(2):-.

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