北京正规手足癣医院 https://m-mip.39.net/czk/mipso_8833710.html

尽管近些年来癌症领域发展迅速，但临床上一些问题仍然困扰着大家。比如说，癌症患者全身治疗一段时间后，如果得到较好的缓解，是要持续用药还是在某个时间点停止呢?

目前，研究人员正在探索癌症全身治疗的固定持续时间，以达到在保证疗效的同时为患者提供缓解毒性、经济负担以及提高患者依从性问题的机会。

在血液系统恶性肿瘤中，药物开发和测序方法的进步为研究者提供了进行试验探索药物治疗的固定持续时间的机会。例如，在接受venetoclax联合利妥昔单抗治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，有很大一部分获得了持久缓解，而对于那些有深度缓解的患者，无论是接受持续治疗还是接受固定的2年方案，其无进展生存期（PFS）相同。

同样，在晚期黑色素瘤患者中，数据显示持续使用检查点抑制剂2年以上的获益不大，在一些患者中，仅1年的治疗就可以提供持久的PFS获益。

然而，对于其他癌症，在相对较短的一段时间后可以停止或暂停治疗的研究因缺乏能在大量患者中引起深度缓解的治疗方案而受阻。此外，由于研究人员在临床试验中积累患者方面面临挑战，很少有研究比较有限的持续时间治疗与连续治疗的疗效。

黑色素瘤免疫治疗临界值的探索初显成效

KEYNOTE-研究中，共名晚期黑色素瘤患者接受了帕博利珠单抗治疗，其中名患者（19%）完成了2年的药物治疗。在该亚组中，21人(20%)达完全缓解（CR），69人(67%)达部分缓解（PR），13人(13%)达疾病稳定(SD)。

5年随访分析的结果表明，76%完成2年帕博利珠单抗治疗并达到CR的晚期黑色素瘤患者持续缓解，同样，77%的PR患者和54%的SD患者显示持续缓解。此外，23例在方案允许的情况下提前停用帕博利珠单抗且未完成2年药物治疗的晚期黑色素瘤患者24个月PFS率为86.4%（95%CI，63.4%-95.4%），与完成2年治疗的CR患者相似。

其他相关试验包括KEYNOTE-研究。在例入组受试者中，72例符合停用帕博利珠单抗标准并进入观察，包括67例CR患者和5例PR患者5年随访分析中，90%观察的患者维持缓解。

在CheckMate研究和CheckMate研究的汇总分析中，在前12周因毒性而停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的96例患者中有56例达到客观缓解。研究者后续在64%的缓解患者中观察到持续缓解。

为了更好地识别可以安全停止免疫治疗的患者，研究者们进行了一项研究，用PET/CT扫描来评估活动性疾病。该机构的研究者在治疗约12个月后为晚期黑色素瘤患者提供扫描，以确定肿瘤部位是否具有代谢活性，如果具有代谢活性，研究者使用活检评价活动性残留病灶。将疾病得到控制并因药物毒性而停止治疗的患者结局与12个月后使用CT扫描确定CR停止治疗的患者结局进行比较。在纳入回顾性研究的名患者中，24名没有活动性病灶并自愿停止治疗，而28名因毒性而停止治疗。中位治疗时间分别为12个月和4个月。两组的3年无事件生存(EFS)率分别为95%和71%。通过扫描或活检没有活动性病灶的患者的低复发率使研究人员得出结论，在12个月时停止PD-1抑制剂治疗可能是这些患者的可行选择。

目前正在进行的PET-Stop研究旨在验证这些结果。经过一年的PD-1抑制剂标准治疗治疗后，研究人员将使用氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET/CT扫描和肿瘤活检来指导不可切除的IIIb/IV期黑色素瘤患者免疫治疗的终止决策。

其他正在进行的探索黑色素瘤停止免疫治疗时间点的相关研究包括DANTE研究，该研究旨在评估在12个月时停止一线PD-1抑制剂单药治疗（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）的可行性。同时，荷兰单臂前瞻性试验SafeStop研究的研究者正在评估CR或PR的晚期或转移性黑色素瘤患者早期停止一线PD-1抑制剂治疗的影响。

骨髓瘤领域背道而驰

直到大约十年前，固定持续时间的疗法还是多发性骨髓瘤治疗的常用治疗方案。Rajkumar教授表示，当时的治疗方案为患者接受4个周期的初始治疗，然后接受移植，如果他们不符合移植条件，则接受1至2年的治疗，然后进行观察。

然而多项研究支持多发性骨髓瘤由固定时间治疗转向持续治疗，包括Rajkumar教授于年参与的探索自体干细胞移植后使用来那度胺维持治疗的最佳持续时间的研究。回顾性研究评估了年至年在梅奥诊所接受治疗的例骨髓瘤患者的结局。可评价人群包括排除因维持治疗期间进展而在3年内停止来那度胺维持治疗的患者后的48例患者。

维持治疗至少3年患者的5年OS率优于维持治疗少于3年患者的5年OS率，分别为%vs.85%（n=；P=0.)。维持治疗至少3年患者与维持治疗少于3年患者中位PFS分别为7.2年(95%CI，6.0-8.5)vs.4.4年(95%CI，4.3-4.5)（P.0)；5年PFS率分别为86%和35%。研究者得出结论，在该患者人群中，较长疗程的来那度胺维持治疗产生持续缓解，延长了患者的PFS。

尽管有这一发现，但考虑到治疗成本及药物毒性，Rajkumar教授仍对持续给予药物存有疑虑。目前Rajkumar教授正在进行下一步研究，比较2年的来那度胺维持治疗与持续来那度胺直至疾病进展或不可接受的毒性的疗效。

肺癌治疗固定持续时间治疗研究的结果好坏参半

一些研究的研究结果显示了固定时间治疗也能出现持久缓解。例如，1期CA-研究的5年随访分析证明，接受2年纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者可能获得长期生存获益。在例接受过预治疗的晚期NSCLC患者中，5年OS率为16%，与3年随访数据OS率为18%基本一致。研究者指出，研究结果令人鼓舞，但最佳治疗持续时间尚未确定。另一些研究的结果不支持固定时间治疗。在一项探索性分析中，3期CheckMate研究中接受过预治疗的晚期NSCLC患者被随机分配接受持续纳武利尤单抗（n=）或1年固定持续时间纳武利尤单抗治疗（n=）。在13.5个月随访时，持续治疗组的中位PFS为24.7个月（95%CI，14.8-13.7），固定持续时间组为9.4个月（95%CI，5.6-13.0）（HR，0.56；95%CI，0.37-0.84）。持续纳武利尤单抗治疗的1年和2年PFS率分别为64.6%和51.9%，固定持续时间治疗的1年和2年PFS率分别为44.0%和30.7%。对于病情稳定的患者，研究者指出，连续和固定时间治疗的结局相似，中位PFS分别为11.8个月（95%CI，7.0-21.8）和9.4个月（95%CI，9.4-20.7）（HR，1.01；95%CI，0.51-2.01）。但由于该分析仅纳入了一小部分初始CheckMate研究人群，并仅随机分配了无进展的患者，该试验设计不强制要求SD和持久的疾病缓解的患者参与该分析，因此受到了部分其他研究者们的质疑。此外，回顾性研究仍有几个尚未回答的问题，例如检查免疫检查点抑制剂的过度治疗和是否存在提供预后意义的生物标志物。

讨论

是否可以进行持续固定时间的治疗是非常实际的临床问题，目前各个领域还在做相应的探索，希望未来的研究能更好地指导临床用药。而药物的停用，不仅仅在于研究的结果如何，还要多因素考虑比如患者的缓解情况、经济情况及治疗意愿等，综合性地作出决断。

参考文献：

1.