火兄注：
天士力是中药国际化的龙头，T89是第一个完成美国FDA三期临床试验的复方植物药（现代中药）。由于第一个三期临床四周数据的瑕疵，天士力需要进行第二个三期临床。火兄仔细研读了几个临床方案，发现差别较大，因此准备花费一些时间来系统整理T89临床方案的演变，并对已知的结果进行分析。这些分析仅供朋友们和火兄自己参考，没有火兄的同意，请大家不要对外传播，谢谢！
一、小结
第一个三期
第二个三期
小结
本III期研究是一项双盲、随机、多国、多中心、安慰剂对照的临床研究，目的是评价Dantonic?(T89)胶囊治疗慢性稳定型心绞痛的安全性和有效性。
这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行分组的3期临床研究，旨在证实T89治疗稳定型心绞痛的安全性和有效性，并包含一个延长的开放期以评估T89的长期安全性。本研究包括三个主要阶段：第一阶段为4周的单盲筛选期，通过运动耐量试验（ETT）筛选出符合条件的稳定型心绞痛患者。第二个研究周期为8周的双盲治疗期，以ETT来评价T89治疗稳定型心绞痛患者的疗效和安全性。最后一个研究周期为44周的开放标签期，观察T89的长期使用安全性。
在第二个三期中，明确了4周的单盲筛选期，同时增加一个44周的开放期考察T89的长期使用安全性。这可能是为了便于入组，同时有利于未来上市后的销售。
二、详细描述
第一个三期
第二个三期
详细描述
Dantonic?(T89)胶囊是一种植物药，由丹参、三七、冰片的提取物制成的胶囊。该药物目前在美国以外的26个国家被批准用于治疗和预防慢性稳定型心绞痛和其他心血管相关疾病症状。这项关键的III期临床试验是为了证实mg和mg剂量的该药物对慢性稳定型心绞痛患者心绞痛的预防和治疗的有效性和安全性。本研究还将探索主要成分丹参对总的疗效和安全性的影响，以及不同生产批次药物在总的疗效和安全性方面的差异。在试验期间，患者将早晚（每12小时）各口服一次该药物，持续6周，同时停止服用任何长效硝酸甘油、雷诺嗪和/或多种β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。试验期间只允许使用一种β受体阻滞剂和/或按需使用的短效硝酸甘油来缓解心绞痛。体检后，如果有资格参加，患者将停止服用其他药物，并在开始药物治疗前一周和准备服药前在诊所接受两次标准Bruce方案的基线筛查运动平板试验（ETT）。在接受药物治疗后的第2、4和6周结束时，患者将在早晨给药前再进行三次ETT。主要有效终点是治疗第4周结束时，与安慰剂治疗相比，运动平板试验（ETT）总持续时间（TED）相对于两次基线筛查TED平均值的改变量。
签署同意书后，患者将进入为期4周的单盲筛选期。所有预防性抗心绞痛药物将被暂停使用，只允许一个β受体阻滞剂或一个钙通道阻滞剂（CCB）保留。如果患者能够耐受多个抗心绞痛药物的停药，一个β受体阻滞剂或一个CCB的剂量将减少到开始筛选前剂量的一半。采用改良的Bruce方案，患者将进行两个合格的运动耐量测试（ETTs），间隔一周进行。用于缓解症状的舌下含服短效硝酸甘油是可以允许的。符合条件的患者将被随机分配接受三种双盲治疗：高剂量T89、低剂量T89或安慰剂，比例为1:1:1。每个病人将被指示进行分配的治疗，每天两次，为期8周。ETT将在治疗第6周和第8周结束时进行，如果入组患者提早退出研究，则ETT在治疗结束（EOT）时进行。西雅图心绞痛问卷（SAQ）将用于记录患者的生活质量。临床评估和不良事件监测将在整个研究过程中进行评估。实验室测试将在筛选和指定访问时进行。一旦治疗期结束，患者将进入延长的开放式安全评估期，持续44周。在此期间，所有患者将接受每日毫克的T89，他们可以根据需要恢复原来的抗心绞痛药物。
第二个三期中，少了第2、4周平板运动试验，因此有可能降低安慰剂的效应。
三、研究设计
研究设计
第一个三期
第一个三期
实际入组人数
人
人
盲法
四重（参与者、护理提供者、研究者、结果评估者）
四重（参与者、护理提供者、研究者、结果评估者）
官方标题
三期验证性试验，以确认Dantonic?(T89)对慢性稳定型心绞痛患者的抗心绞痛作用
三期验证性试验，以确认Dantonic?(T89)对慢性稳定型心绞痛患者的抗心绞痛作用
由于减少了拆方组，平均每组预计入组患者人，与第一个三期平均每组的入组人数基本相同。
分组及剂量
第一个三期
第二个三期
高剂量组
T89毫克，一天两次，合计每天mg.
T毫克，一天两次，合计每天mg.
低剂量组
T89毫克，一天两次，合计每天mg.
T89毫克，一天两次，合计每天mg.
三七+冰片组
三七+冰片，mg，一天两次，合计mg.
安慰剂对照组
安慰剂mg，一天两次，合计mg.
安慰剂mg，一天两次，合计mg.
第二个三期的剂量进一步提升，第一个三期的高剂量成为第二个三期的低剂量，第二个三期的高剂量相比第一个三期的高剂量提升了1/3。从第一个三期的结果来看，量效关系非常明显，进一步提升剂量有利于最终结果。
四、临床结果评估指标
评估指标
第一个三期
第二个三期
主要终点指标
1.在第4周末，与安慰剂相比，症状限制总运动时间（TED）相对于基线值的变化情况。[时间范围：4周]与安慰剂相比，第4周治疗结束药物谷浓度时，采用标准Bruce方案，症状限制总运动时间（TED）相对于基线值的变化情况。
1.根据改良的Bruce方案，第57天在药物谷浓度时的症状限制总运动时间（TED）相对于基线值的变化（时间框架：第57天（随机化给药后））。运动是一种常见的生理应激，它能引起静息状态下不存在的心血管异常，可以用来判断心功能是否正常。临床运动耐量试验（ETT）是一种公认的无创性检查方法，它可以为多种病理的评估提供诊断和预后信息，其中最常见的是冠心病。总运动持续时间（TED）是从开始运动到终止运动的时间，通常以分和秒表示。修正的Bruce协议是一种用于在不同时间间隔内以预先定义的速度和梯度来传导ETT的协议。将收集并记录每个ETT的TED作为主要参数，并将高剂量组和低剂量组在治疗第57天药物谷浓度时，采用改良Bruce方案的症状限制性TED值与基线值的变化与安慰剂组进行比较。
首要终点设为了第八周而不是第六周，有点意外，但应该是与FDA签订了SPA的。如果第二个三期临床第八周统计学显著，T89临床就成功了；如果第八周不显著，但第六周显著，也符合两个独立的三期验证了第六周的统计显著性，T89临床也成功达到终点。如果按照这样的解释，第八周做首要终点成功的概率可能更高。
次要终点指标
1.在第2周和第6周结束药物谷浓度时，症状限制总运动时间（TED）相对于基线值的变化情况。[时间范围：第2周和第6周]与安慰剂相比，在第2周和第6周治疗结束药物谷浓度时，采用标准Bruce方案，症状限制总运动时间（TED）相对于基线值的变化情况。
1.在WCM设备上记录的心绞痛发作的平均频率（平均每14天）从基线[第-14天到第1天]到双盲治疗期结束[第43天到第57天]的百分比变化。[时间框架：第57天（随机化给药后）]可穿戴式心脏监护仪（WCM）是一种类似于Holter的设备，但体积较小。这是一种FDA批准的装置，用于记录7天的心电图，病人可能出现短暂的症状，如心悸、头晕、焦虑、疲劳、晕厥、晕厥前晕厥、轻度头晕、气短。WCM设备对病人来说是安全和容易使用的，甚至他们洗澡是也可以使用。过去7天的心绞痛发作次数将从该装置收集，并由现场工作人员在适当的访问时记录到第57天。高剂量组和低剂量组的心绞痛发作次数（平均每14天）从基线[第-14天到第1天]到双盲治疗期结束[第43天到第57天]的平均发作频率变化百分比将与安慰剂组进行比较。
2.每周心绞痛发作的频率[时间范围：6周]每周心绞痛发作的次数
2.从基线检查[第-14天到第1天]到双盲治疗期结束[第43天到第57天]，短效硝酸甘油（平均每14天）的平均按需消费百分比变化。[时间框架：第57天（随机化给药后）]每次访问（第一次访问除外）时，应计算并记录自上次访问以来使用的短效硝酸甘油的量，高剂量组和低剂量组的短效硝酸甘油（平均每14天）从基线[第-14天到第1天]到双盲治疗期结束[第43天到第57天]的平均按需消费百分比变化将与安慰剂组进行比较。
3.从第1天到第57天双盲治疗期间，TED随时间的变化趋势（Slop：斜率）。[时间框架：第57天（随机化给药后）]比较高剂量组、低剂量组和安慰剂组从第1天到第57天双盲治疗期间的TED变化趋势。
4.从基线检查到第43天，根据改良的Bruce方案，在药物谷浓度水平下症状限制性总运动时间（TED）的变化（时间框架：第43天（随机化给药后））将收集并记录每个ETT的TED作为主要参数，并将高剂量组和低剂量组从基线到第43天在改良Bruce方案下的药物谷浓度水平的症状限制总运动时间（TED）变化与安慰剂组进行比较。
5.从基线检查到第57天，ETT期间心绞痛发作时间的变化[时间范围：第57天（随机化给药后）]一般来说，运动会使心脏泵血更加困难和快速，并进一步导致稳定型心绞痛患者心肌缺血。在每个ETT收集并记录从ETT开始到ETT期间心绞痛发作的时间，并将高剂量组和低剂量组从基线到第57天ETT期间心绞痛发作时间的变化与安慰剂组进行比较。
6.从基线检查到第57天，ETT期间ST段压低1mm的时间变化[时间范围：第57天（随机化给药后）]一般来说，运动会使心脏泵速增加，心肌缺血导致心绞痛发作，部分稳定型心绞痛患者心电图上有时伴有水平或向下倾斜的ST段压低。将在每个ETT收集和记录ETT期间从ETT开始到ST段压低至少1毫米（mm）水平或向下倾斜的时间，以及从基线到治疗的第57天ETT期间ST段压低至少1毫米水平或向下倾斜的时间变化，高剂量和低剂量组相关数据与安慰剂组比较。
次要终点指标大幅增加，火兄猜测主要是看到了第一个三期临床结果的良好疗效，但是当时由于不在临床方案的评估指标中，FDA并不认可，这次才都加上来。当然，一个创新是可穿戴设备的临床试验使用。这个对实际疗效的记录是非常有帮助的。
其他终点指标
1.在运动耐量试验（ETT）中心绞痛发作的时间；[时间范围：6周]ETT心绞痛发作时间
1.不良事件和严重不良事件的频率和严重程度[时间框架：第57天（随机化给药后）]比较高剂量组、低剂量组和安慰剂组不良事件发生频率和严重程度以及严重不良事件发生频率和严重程度的安全性指标。2.因治疗引起的显著实验室异常[时间框架：第57天（随机化给药后）]比较高剂量组、低剂量组和安慰剂组显著实验室异常率的安全性指标。
其他指标增加了安全性指标，这应该是T89的优势。
五、招募标准
招募标准
第一个三期
第二个三期
入选标准
1.患者必须能够提供自愿书面知情同意书。
1.愿意参与并签署书面知情同意书
2.患者年龄必须在18-80岁之间。
2.20至80岁的男性和女性。
3.有生育潜力的女性必须进行阴性妊娠试验，并没有进行母乳喂养，并保持研究者认为可以接受的避孕方法。女性必须同意在参与这项研究过程中保持她们既定的避孕方法。
3.在筛查开始前的12周内，有稳定的、劳累性心绞痛病史，经休息或舌下含服硝酸甘油缓解。
4.冠状动脉疾病的证据，包括有充分记录的心肌梗死病史（登记前3个月以上）或无创或血管造影证实的重要冠状动脉疾病。
4.研究医生将获得负责受试者心脏护理的医疗保健提供者（如果不是研究医生）的同意，即受试者的参与不会造成不适当的安全风险。
5.有助于诊断慢性心绞痛和/或受心绞痛和/或心电图（ECG）改变限制的异常运动反应史的症状。
5.在随机分组28天之前，患者必须能够耐受服用一种β-受体阻滞剂或一种钙通道阻滞剂，并且必须能够从第-21天到双盲期结束以减少和稳定的剂量（预筛选剂量的一半）继续服用相同的药物（一种β-受体阻滞剂或一种钙通道阻滞剂（氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米或尼卡地平都可接受））。*只有赞助商提供的NITROSTAT?才允许在筛选和治疗期间用于缓解所有合格患者的心绞痛症状，以确保准确计算消耗量。
6.中度心绞痛（II级或III级，心绞痛分级按加拿大心血管学会分类系统）
6.有记录的冠心病病史，有下列一种或多种情况：6.1）筛查开始前12个月以上的心肌梗死史；6.2）在筛查开始前6个月内，最近一次冠状动脉造影（或冠状动脉CT血管造影）检测到的任何血管有临床意义的冠状动脉狭窄≥50%的记录；6.3）在筛查开始前6个月内，对记录在案的缺血性心脏病患者进行应力心肌显像检查（包括核应力试验、心脏应力磁共振和超声心动图应力试验）。
7.先天性患者或其总运动时间（TED）在ETT中介于3至7分钟之间，根据标准Bruce方案，且在第-7天和第0天两次筛查之间的TED差异不得超过15%
7.理解并愿意、能够和可能遵守所有研究程序和限制，理解西雅图心绞痛问卷评分量表和日记卡。
8.除短期硝酸甘油、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂外，首次就诊前使用的所有抗心绞痛药物、华法林或其他口服抗凝剂均可暂停服用。
8.有生育潜力的妇女：有生育潜力的女性患者或有生育潜力伴侣的男性患者必须从筛查开始到最后一次服用研究药物3个月后使用适当的节育措施。有生育潜力的女性患者在筛查访视（第-28天，定量血清人绒毛膜促性腺激素（β-hCG试验））和随机化访视（第1天，尿妊娠试验）时必须进行阴性妊娠试验。
9.患者必须理解并愿意、能够和可能遵守所有研究程序和限制，并理解口头评分量表和日记卡。
9.患者能够耐受多个背景抗心绞痛药物的停药，并且在第-7天首次符合资格的ETT之前，至少14天内保持剩余一个β受体阻滞剂或一个钙通道阻滞剂的一半预筛选剂量。
10.从第-14天到第1天，患者必须至少经历三次由WCM设备记录的心绞痛发作。（患者可使用短效硝酸甘油缓解心绞痛。）
11.患者必须在一周内（第-7天和第1天）按照改良的Bruce方案进行两次符合条件的ETT，每次符合条件的ETT的运动时间都在3到9分钟之间。合格的ETT必须符合阳性ETT标准，两个ETT之间的运动时间差不得超过较长测试的15%。在允许基线ST段压低（1mm）的患者中，合格的ST段压低将被定义为低于静息值≥1mm的额外ST段压低。
入组标准有些变化，从18岁增加到20岁，意义可能不大；ETT时间从最长7分钟增加到9分钟，这个会不会增加安慰剂效应风险还不清楚；赞助商统一提供短效硝酸甘油好像是第一次明确。
排除标准
1.有禁忌症、不能或者有其他禁忌症可能阻止或者干扰运动平板试验（ETT）能力的合并症（包括但不限于：肺动脉高压、功能受限型COPD（慢性阻塞性肺疾病）、肺结核病史的，因慢性肺病急性加重住院、家庭使用氧气、可限制运动能力的慢性口服类固醇治疗、功能性限制外周动脉疾病等）。
1.在第-14天到第1天的单盲筛选期内，由WCM装置证明的心绞痛发作少于3次的患者。
2.存在心电图或其他可能干扰运动心电图解释或可能导致假阳性应激试验的异常/因素（例如，在任何标准导联中，运动前水平或向下倾斜的ST段压低，心苷治疗，Lown-Ganong-Levine综合征，预激综合征（WPW）、左束支传导阻滞、左室肥厚伴复极异常、植入起搏器等）。
2.只有非心源性胸痛或心源性胸痛与心绞痛无关的患者。
3.临床显著性心律失常或房室传导阻滞大于一级，失代偿性心力衰竭，心房颤动，肥厚性心肌病。
3.研究者认为，有禁忌症、不能或其他可能阻止或干扰ETT执行能力的并发病，包括但不限于：筛查开始前4周内因慢性肺病急性加重住院，目前在家庭使用氧气，需要进行心苷治疗、功能受限的外周动脉疾病、严重肾功能衰竭（肾小球滤过率（GFR）30cc/min）、身体残疾或其他并发疾病，如急性呼吸道感染/疾病，这些疾病可能会干扰执行ETT的能力。
4.研究期间前2个月的急性冠状动脉综合征（急性心肌梗死或不稳定心绞痛）或前6个月的冠状动脉重建或计划在研究期间进行冠状动脉重建。
4.存在可能干扰运动心电图解释或可能导致假阳性应激试验的电图或其他异常/因素（包括但不限于Lown-Ganong-Levine综合征（LGL）、Wolff-Parkinson-White综合征（WPW）、左束支传导阻滞、静息时≥1mmST段压低、起搏器节律，或者房颤。等等）。*无复极异常的左室肥厚（LVH）不被视为排除标准。
5.先天性心脏缺陷、持续的失代偿性充血性心力衰竭史、严重的瓣膜病、严重的非控制性高血压（坐位收缩压毫米汞柱或舒张压毫米汞柱）、严重贫血、怀疑或已知的主动脉夹层瘤、急性心肌炎或心包炎、血栓性静脉炎或肺栓塞。
5.有不稳定心绞痛病史或任何冠状动脉血管重建术（如经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术）的患者在筛查开始前2个月内。
6.出血素质、脑出血或需要抗惊厥药物治疗的癫痫病史。
6.在开始筛查前12个月内发生心肌梗死的患者。
7.需要使用长效硝酸甘油、雷诺嗪和/或多种抗心绞痛药物的患者。
7.有心力衰竭病史（NYHAII-IV级）和/或左室射血分数（LVEF）≤40%的患者。
8.阿司匹林和/或他汀类药物在签署知情同意书前不到14天开始使用。
8.进行性心肌炎、心包炎、血栓性静脉炎或肺栓塞，或在筛查前1个月内从这些疾病中恢复的患者。仅抗凝预防肺栓塞或血栓性静脉炎的患者不受一个月的限制。
9.怀孕或哺乳。
9.既往房颤病史。
10.临床试验/试验药物1）在首次就诊前30天内参加任何其他临床试验或接受试验药物。2）之前参加过T89的试验。
10.无控制性高血压的特征是在单盲合格期前2个月内，坐位收缩压毫米汞柱或舒张压毫米汞柱。已知的先天性心脏缺陷，严重的瓣膜病，主动脉瘤，肥厚性心肌病。
11.滥用药物。有酒精中毒或已知药物依赖史的患者（过去两年）。
11.Hgb10g/dL，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）2x正常值上限（ULN），血红蛋白A1C（HgA1C）8.5%。
12.研究现场工作人员的家庭成员或亲属。
12.出血素质或脑出血史。
13.研究者认为，如果受试者参与研究，可能会妨碍遵守研究方案或引起安全问题的任何其他条件。
13.不包括服用除氨氯地平、维拉帕米、尼卡地平或地尔硫卓以外的依瓦布拉丁或钙通道阻滞剂的患者。不包括服用一种以上抗心绞痛药物（舌下硝酸甘油除外）的患者。
14.在筛选和/或限定期间，需要地高辛、洋地黄或其他含有丹参、三七或银杏等草药产品的患者。
15．在开始筛选前不到14天开始服用抗血小板药物（阿司匹林除外）、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、华法林或其他直接作用口服抗凝剂（DOACs）的患者。
16.临床试验/实验药物16.1）。在筛选开始前30天内参与任何其他临床试验或接受试验药物或装置。16.2）。曾参与T89的研究。
17.已知、怀疑或计划怀孕或哺乳的女性患者。
18.药物滥用。最近有酗酒、大麻或已知药物依赖史的患者（过去两年内）。
19.研究现场工作人员的任何家庭成员或亲属均不合格。
20.研究者认为，如果患者参与研究，可能会妨碍遵守研究方案或造成安全问题的任何其他严重情况。
21.Fridericia的方法校正了的QT间期（QTcF）ms的男性患者，QT间期（QTcF）ms的女性患者，在筛选时第-28天或随机化前的任何时间服用任何已知延长QTc间期药物的患者。
排除标准增加的比较多，进一步细化了很多指标。火兄猜测，公司希望筛选出最适合的患者，确保T89第二个三期的成功。
六、临床中心
第一个三期
第二个三期
中心合计
阿肯色、加利福尼亚、佛罗里达、乔治亚、肯塔基、纽约、俄亥俄、俄勒冈、田纳西、德克萨斯共10个州30个临床中心
美国，佛罗里达西南佛罗里达研究公司那不勒斯，佛罗里达，美国，联系人：JamesVTalano，博士
具体临床中心现在暂时没有披露，这个公司应该是一个CRO公司，期待更多临床中心的披露。
整体而言，第二个三期临床又进行了大量的创新，当然一个核心是希望确保第二个三期临床的成功。作为长期跟踪天士力的专业研究者，火兄希望并祝福天士力T89第二个三期临床顺利和成功。
延伸阅读：
天士力T89美国FDA临床方案及结果解读系列之七（心绞痛第二个三期临床方案）
天士力T89美国FDA临床方案及结果解读系列之五（心绞痛第一个三期临床结果分析）
天士力T89美国FDA临床方案及结果解读系列之三（心绞痛第一个三期临床方案）
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