脑静脉窦血栓形成(CVT)的处理是神经科医生面临的常见问题。美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）指南建议在CVT中使用肝素，然后使用维生素K拮抗剂(VKA)进行抗凝治疗。近年来，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOAC)在下肢深静脉血栓形成中的应用强化了证据基础。然而其在CVT中使用的数据有限，疗效和安全性也不得而知，来自美国华盛顿大学医学院神经科的Giles教授团队分享了使用NOAC治疗CVT的经验，结果发表在年5月的《NeurocritCare》

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研究背景

脑静脉窦血栓形成(Cerebralvenoussinusthrombosis，CVT)是一种相对少见的血栓性疾病，发病率为3-15/百万人年。现行指南建议根据临床背景，急性期使用肝素进行治疗，然后转换为维生素K拮抗剂（VKA）口服抗凝治疗3-12个月。尽管非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）已广泛用于治疗全身性静脉血栓栓塞（VTE），但缺乏其在CVT中使用的数据。因此，目前不推荐使用NOAC治疗CVT。最近的一项随机对照试验比较了达比加群与剂量调整的华法林，发现两组VTE复发的风险均相当低，出血率相似。这加强了达比加群使用的证据基础，其也显示达比加群和VKA之间的临床和放射学结局相当。在此，我们报告了一项单中心回顾性队列研究，该研究纳入了接受NOAC治疗的CVT患者，并与接受VKA治疗的年龄匹配和性别匹配的对照患者以及接受VKA治疗的文献中的历史对照进行了比较。

研究方法

我们对在本机构接受CVT治疗的患者进行了一项单中心回顾性、匹配队列分析。在圣路易斯华盛顿大学医学院(WUSTL)的放射学数据库中检索年1月1日至年12月31日期间发现CVT的MRI或CT报告。所有入组患者筛查使用NOAC进行抗凝，并进一步筛查患者的CVT病因和随访数据。我们排除了患有严重创伤性、感染性或术后CVT的患者，以及在我们的记录系统中初次住院后无随访的患者。如果治疗团队已开始阿哌沙班、利伐沙班或达比加群治疗，我们将患者纳入NOAC组。然后，我们从数据集中的其余患者中以1:1的比例确定接受VKA治疗的年龄匹配和性别匹配的对照，以形成VKA治疗对照组。性别精确匹配，年龄在2年内匹配。

我们收集了人口统计学、风险因素、就诊时的临床特征、放射学特征、抗凝方案、临床结局和不良事件（包括大出血和轻微出血以及复发性VTE）的数据。大出血定义为非创伤性症状性颅内出血或导致需要输血≥2个单位、需要住院或延长当前住院时间或死亡的出血。从诊断CVT（影像学诊断日期）至12个月对患者进行观察。在结局方面，改良Rankin评分(mRS)是基于3-12个月随访时的临床数据库。同时回顾了随访血管造影，以评估静脉再通。评估者未对治疗组设盲，因为无法通过病历审查方法避免提及治疗。使用放射学报告确定再通状态，并由研究团队(JAG)的一名成员审查图像。对NOAC治疗组、年龄匹配和性别匹配的VKA治疗对照和“脑静脉和硬脑膜窦血栓形成国际研究(ISCVT)”的历史对照之间的基线特征和结果数据进行比较。

本研究纳入了年至年间接受NOAC治疗CVT的29例患者。其中，2例患者因记录系统中缺乏随访数据而排除。我们匹配了在相同时间段内接受VKA治疗的27例对照患者。从年起开始使用NOAC，但从年起NOAC使用更常见（19例患者）；年至年间患者接受VKA治疗，年至年间分布均匀。NOAC组的20例患者在转换为口服抗凝剂前接受了肝素治疗。使用的NOAC为阿哌沙班（20例）、利伐沙班（6例）和达比加群（1例）。所有接受VKA治疗的患者均接受华法林治疗，INR目标为2-3。无患者接受机械血栓切除术。患者的详细基线临床和影像学特征（具有统计学可比性）见表1。两组之间在使用低分子肝素作为桥接治疗方面存在差异，74.1%的VKA治疗患者和18.5%的NOAC治疗患者存在差异(p=0.)。

35例患者通过增强MRV获得初始成像，其余22例通过增强CTV获得。在所有患者中，随访成像模式与初始扫描相同。至随访成像的中位时间为6个月，在中位6个月时也获得了重复成像。NOAC组的4例患者(14.8%)和VKA组的7例患者(25.9%)完全再通(p=0.73)，另外分别有15例患者(55.6%)和17例患者(63%)部分再通(p=0.29)。同样，两组随访时的中位mRS为0(p=0.23)。NOAC组中有3名患者在随访时的mRS为2分或以上，包括1例死亡，而VKA组中有9名患者在随访时的mRS为2分或以上，没有患者死亡（mRS作为有序变量，p=0.23；死亡率，p=1.00）。

不良事件包括出血和血栓的频率较低，组间无差异（表2）。两组均发生3例大出血事件(p=1.00)，包括NOAC组的2例ICH和VKA组的3例ICH(p=1.00)。NOAC组中2例患者发生既存颅内出血恶化，包括1例ICH和1例硬膜下血肿。在我们的队列中，NOAC治疗未观察到新发ICH。1例患者因并发肝癌再次入院，住院期间报告轻度胃肠道出血，在评价前暂停阿哌沙班治疗。该患者最终死于癌症并发症。NOAC组中未观察到轻微出血，但VKA组中有2例患者发生轻微出血(p=0.50)。2例接受NOAC治疗的患者（1例复发性CVT和1例胸颈静脉凝块）和3例接受VKA治疗的患者（2例复发性CVT和1例下肢深静脉血栓形成，p=1.00）发生复发性VTE。

我们比较了接受VKA和NOAC治疗的患者队列与接受VKA治疗的历史ISCVT队列（表3）。随访时，WUSTLVKA队列中24例患者的mRS为0-2，WUSTLNOAC队列中25例(92.6%)，而ISCVT队列中为例(86.2%)(p=0.60)。队列之间的死亡率无显著差异：WUSTLVKA队列0例患者(0%)、WUSTLNOAC队列1例患者(3.9%)和ISCVT队列31例患者(7.4%)死亡(p=0.64)。三组之间的大出血发生率也相似（11.1%vs11.1%vs14.5%，p=0.80），其中脑出血最常见（11.1%vs7.4%vs14.3%，p=0.56）。

表1：患者的基线特征

表2：患者的影像和临床结局

表3：WUSTLVKA组和WUSTLNOAC组与ISCVT队列之间临床结局的比较

研究结论

使用NOAC治疗CVT的安全性和有效性结果与使用VKA治疗的年龄匹配和性别匹配对照以及历史对照相似。NOAC治疗可能是合适患者的合理治疗选择。尽管达比加群的证据最有力，但仍需要进一步的多中心队列研究或其他NOAC治疗CVT的疗效和安全性临床试验。

讨论心得

我们的数据是迄今为止发表的使用包括阿哌沙班在内的NOAC治疗CVT的最大病例系列。我们将临床和放射学结局与接受VKA治疗的年龄匹配和性别匹配对照队列进行了比较。总体而言，两组的影像学再通和临床结局均极佳，治疗选择之间未发现差异。此外，安全性特征相当。这反映了既往CVTNOAC治疗病例系列和达比加群单次随机对照试验中报告的经验。同时，本研究进一步比较了两个治疗组与ISCVT队列例患者的临床结局，未发现安全性或神经功能结局的任何重大差异。

我们机构对阿哌沙班的偏好是基于其在ICH方面的有利风险特征及其在房颤中预防心源性卒中。两组之间低分子肝素使用的基线差异可通过其作为华法林常用的桥接药物来解释。一般而言，我们机构的计划疗程为6个月，在6个月时复查影像，于是反映在两组的中位随访时间为6个月。在大多数情况下，如果在6个月扫描时观察到残余血栓，则继续抗凝治疗共12个月（除非有终生抗凝指征），这符合CVT管理指南。

我们的研究是回顾性的，考虑到CVT的低发生率，样本量较小。因此，可能缺乏检测结局较小差异的统计学把握度。例如，我们注意到，VKA组的完全再通率几乎是NOAC组的两倍，尽管无统计学显著性，但如果样本量更大，差异就可能具有意义。另一方面，CVT后再通与早期或晚期临床结局无关。接受VKA治疗的患者确实发生了更多的出血事件，虽然无统计学显著性，但在NOAC和VKA之间可能存在有意义的差异（特别是考虑到在房颤试验中观察到的阿哌沙班出血率较低）。还应注意的是，我们观察到的不良事件发生率与较大的ISCVT队列无显著差异。此外，我们能够证明在同一机构接受VKA治疗的年龄匹配和性别匹配对照之间的功能结局相似。其他的局限性包括，首先，我们无评估对抗凝方案的依从性是否作为复发性VTE的可能病因；其次，我们的回顾性性质限制了可以可靠使用的结局指标。考虑到CVT的良好预后，mRS可能是重要临床差异的相对不敏感的结局指标，尽管它可以反映严重的神经功能恶化。

该队列结合达比加群的临床试验和其他已发表系列研究，未发现使用NOAC进行CVT治疗相关的任何显著安全性问题。越来越多的机构使用可能代表了CVT管理中更普遍的长期趋势，这是由于在治疗下肢深静脉血栓形成和肺栓塞方面，NOAC优于VKA，并且考虑到其在房颤卒中预防方面的适应症，以及血管神经科医生使用的舒适度。在这种情况下，使用相似方法的病例数量更多的多中心队列研究评估NOAC和VKA之间可能差异的把握度更高。同时，需要进行前瞻性研究，以更充分地评价不同NOAC治疗CVT的疗效和安全性特征。另外两项临床试验目前已在ClinicalTrials注册，前瞻性比较利伐沙班和达比加群与VKA，进一步研究以确定NOAC治疗CVT的最佳疗程。

译者简介：

伍碧武，神经外科博士

医院神经重症主治医师，医院神经外科张义教授，博士（在读）医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。